--- title: "Кардиологическая оценка пациентов, получающих фармакоте" tags: - биполярное - психиатрия - UpToDate category: "Биполярное аффективное расстройство" hub: "[[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]" --- # Кардиологическая оценка пациентов, получающих фармакоте > **Раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]] > **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate) --- Автор:Стюарт Бергер, доктор медицины Редактор раздела:Джон К. Тридман, доктор медицины Заместитель редактора:Кэрри Армсби, MD, MPH Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ — Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — распространённое детское расстройство, поражающее примерно 5–15 процентов всех детей школьного возраста. Стимулирующие препараты и другие фармакологические средства часто используются для лечения СДВГ. Сообщения о внезапных неожиданных смертях пациентов, принимающих стимуляторы для лечения СДВГ, вызвали опасения относительно безопасности препаратов от СДВГ. Эти результаты не были подтверждены в последующих крупных когортных исследованиях. Тем не менее, вопрос о том, увеличивают ли препараты для лечения СДВГ риск неблагоприятных сердечно-сосудистых (CV) событий, продолжает обсуждаться, и остаются неопределённости относительно того, какая (если вообще есть) оценка необходима перед началом стимуляторов для выявления пациентов с повышенным риском аритмии и внезапной сердечной смерти (СКД). Риск серьёзных сердечно-сосудистых событий, включая ССД, у пациентов, принимающих препараты от СДВГ, а также предварительное кардиологическое обследование для таких пациентов будут рассмотрены здесь. Другие связанные темы включают: ● (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: эпидемиология и патогенез».) ● (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: клинические особенности и диагноз».) ● (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: обзор лечения и прогноза».) ● (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение стимуляторами».) ● (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение нестимулирующими препаратами».) ● (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых: эпидемиология, клинические особенности, оценка и диагностика».) ● (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых: обзор лечения».) ● (См. «Внезапная остановка сердца (СКС) и внезапная сердечная смерть (СКД) у детей».) ● (См. «Внезапная остановка сердца и внезапная сердечная смерть у взрослых: обзор».) ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЕПАРАТОВ ОТ СДВГ — Список лекарств, используемых в лечении СДВГ, длинный и широк, как изложено в таблицах (препараты с мгновенным высвобождением, используемые у детей (таблица 1); препараты среднего и длительного действия у детей (таблица 2); препараты, используемые у взрослых (таблица 3)). В широком смысле их классифицируют как стимуляторы, так и нестимуляторы. Стимулирующие препараты — Стимуляторы (например, метилфенидат, дексметилфенидат, декстроамфетамин, декстроамфетамин-амфетамин) известны как влияние на частоту сердечных сокращений (HR) и артериальное давление (BP). Однако эти эффекты, как правило, умеренные и в большинстве случаев не имеют клинического значения. В исследованиях, оценивающих стимулирующие препараты, зарегистрированные изменения в пульсе и давлении были [1-7]: ●Увеличение HR варьировалось от 3 до 10 ударов в минуту ●Повышение систолического давления варьировалось от 3 до 8 мм рт. ст. ●Повышение диастолического давления варьировалось от 2 до 6 мм рт. ст. Фармакология этих препаратов рассматривается более подробно отдельно. (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение стимуляторами».) Нестимуляторы — Нестимулирующие препараты, используемые для лечения СДВГ, включают селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, атомоксетин, вилоксазин) и альфа-2 адренергичные агонисты (например, гуанфацин, клонидин). (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение нестимулирующими препаратами».) ●Атомоксетин – В комплексном обзоре базы данных клинических испытаний, включавшей >8000 пациентов, проходивших лечение атомоксетином, большинство педиатрических пациентов наблюдали умеренное повышение частоты сердечных сокращений и давления, а 8–12 процентов — более выраженные изменения (≥20 ударов в минуту, ≥15–20 мм рт.ст.) [8]. Таким образом, в инструкции о назначении атомоксетина содержится предупреждение, что препарат «в целом не следует применять у детей или подростков с известными серьёзными структурными нарушениями сердца, кардиомиопатией, серьёзными нарушениями сердечного ритма или другими серьёзными сердечными нарушениями, которые могут повысить их уязвимость к его норадренергическим эффектам» [9]. (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение нестимулирующими препаратами».) ●Адренергичные агонисты альфа-2 — адренергичные агонисты альфа-2 (например, гуанфацин, клонидин) имеют известные сердечно-сосудистые побочные эффекты, включая брадикардию и гипотензию. Клинически значимые изменения пульса и давления редко встречаются при использовании этих препаратов в типичных дозах для лечения СДВГ. (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение нестимулирующими препаратами».) РИСК НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ — В конце 2000-х годов сообщения о неожиданных смертях среди детей, получающих стимуляторную терапию, вызвали опасения, что эти препараты могут повысить риск неблагоприятных сердечно-сосудистых (CV) событий, включая внезапную сердечную смерть (SCD) [10-12]. Однако крупные когортные исследования не показали повышенный риск серьёзных побочных эффектов сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, получавших стимуляторную терапию, по сравнению с общей популяцией, как обсуждается в следующем разделе [13-17]. Общая популяция — Исходя из имеющихся данных, есть Trong> по-видимому, не повышает риск побочных событий сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с препаратами от СДВГ в общей популяции. В мета-анализе 19 исследований (14 когортных исследований, 3 вложенных исследований с контрольным случаем и 2 исследований до-после), включающих >3,9 миллиона пациентов (дети и подростки составляли примерно 75 процентов всех участников) из различных регионов мира (США, Южная Корея, Канада, Дания, Испания и Гонконг) были отмечены следующие результаты [17]: ●**Отсутствие явной связи между препаратами от СДВГ и событиями ССС** – В основном анализе исследование не выявило связи между применением препаратов от СДВГ и общим риском любого побочных событий ССС (относительный риск [RR] 1,22, 95% CI 0,88-1,68) [17]. В анализе, ограниченном только исследованиями, оценивающими стимуляторы, явной связи не выявлено (1,24, 95% ДИ 0,84-1,83). Анализ подгрупп исследований с разными возрастными группами также не выявил явной связи между препаратами для СДВГ и событиями ССВ в любой субпопуляции: •Дети и подростки – ОР 1,18, 95% ДИ 0,91-1,53 •Молодые и взрослые среднего возраста – ОР 1,04, 95% ДИ 0,43-2,48 •Пожилые люди – ОР 1,59, 95% ДИ 0,62-4,05 ● **Конкретные типы событий CV ** • **СКД и тахиаритмии** – Неясно, связано ли лечение медикаментов при СДВГ с повышенным риском СКД. Если эффект есть, абсолютный риск очень мал. В анализе девяти исследований, сообщавших о частоте СКД, остановки сердца или тахиаритмии, совокупный риск был немного выше среди людей, принимающих препараты от СДВГ, но результат не был статистически значимым (ОР 1,60, 95% ДИ 0,94-2,72) [17]. Исследования в этом анализе включали как педиатрические (четыре исследования), так и взрослые (пять исследований). Абсолютный риск СКД в этих исследованиях был чрезвычайно низким. Например, в крупнейшем исследовании мета-анализа, включавшему >1 200 000 детей и молодых взрослых (от 2 до 24 лет), общий уровень СКД составил 1,3 на 100 000 пациентов в год (1,6 на 100 000 пациент-лет среди лиц с текущим или предыдущим применением препаратов от СДВГ против 1,1 на 100 000 человеко-лет среди неиспользующих) [13]. • **Инфаркт миокарда (МИ) **– В анализе восьми исследований, сообщающих о частоте инфаркта ИМ, не выявлено явной связи между препаратами от СДВГ и МИ (ОР 1,06, 95% ДИ 0,68-1,65) [17]. Большинство исследований в этом анализе (шесть из восьми) охватывали взрослые популяции. • **Инсульт **— в анализе 10 исследований, сообщающих о частоте инсульта, не выявлено явной связи между препаратами от СДВГ и цереброваскулярными заболеваниями (ОР 0,91, 95% ДИ 72-1,15) [17]. Исследования в этом анализе охватывали как педиатрические (четыре исследования), так и взрослые (шесть исследований) популяций. ●**Пациенты с предшествующими СС-заболеваниями** – В мета-анализе семи исследований с анамнезом ССС не было выявлено явной связи между препаратами от СДВГ и риском нежелательных СС (ОР 1,31, 95% ДИ 0,80-2,16) [17]. Однако исследования метаанализа в основном использовали диагностические коды из медицинского биллинга для выявления пациентов с предыдущей историей CV, и определение было очень широким. Как обсуждалось ниже, дети с серьёзными сердечными заболеваниями (например, комплексные врожденные болезни сердца [ИБС], кардиомиопатия) были представлены в этих исследованиях недостаточно. (См. раздел «Дети с сердечными заболеваниями» ниже.) Дети с сердечными заболеваниями — На сегодняшний день ни одно исследование не показало, что препараты от СДВГ увеличивают риск СКД у детей с врождёнными или приобретенными сердечными заболеваниями. Однако немногие исследования адекватно оценили безопасность стимуляторов в этой группе. Например, существует мало исследований, посвящённых применению препаратов от СДВГ, особенно у детей с комплексным ИБС, среди которых СДВГ является распространённым сопутствующим заболеванием [18,19]. Не существует конкретных кардиологических диагнозов, при которых препараты от СДВГ категорически противопоказаны. Однако следует проявлять осторожность при назначении препаратов от СДВГ детям с сопутствующими заболеваниями, при которых известные физиологические эффекты стимуляторов (например, умеренное повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления) могут плохо переноситься. Это включает [20]: ●Дети с плохо контролируемой гипертонией (см. «Гипертония у детей и подростков: неэкстренное лечение») ●Дети с синдромами аритмии (например, синдром длинного QT, синдром Бругады, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) [21] (см. «Врождённый синдром длинного QT: диагностика », «Синдром Бругада: клиническая картина, диагностика и оценка» и «Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта: анатомия, эпидемиология, клинические проявления и диагностика») ●Дети с симптоматической кардиомиопатией (например, дилатационной кардиомиопатией, гипертрофической кардиомиопатией) (см. «Определение и классификация кардиомиопатий» и «Гипертрофическая кардиомиопатия у детей: клинические проявления и диагностика»). ●Дети с заболеванием корня аорты (например, синдром Марфана) (см. «Генетика, клинические особенности и диагностика синдрома Марфана и связанных с ним заболеваний») В таких случаях решения о начале фармакотерапии при СДВГ индивидуализированы и должны приниматься в сотрудничестве с семьёй/опекунами и кардиологом ребёнка. Если у таких пациентов применяются препараты от СДВГ, рекомендуется внимательное наблюдение. (См. раздел «Мониторинг » ниже.) КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДО ЛЕЧЕНИЯ — Перед началом приёма лекарств от СДВГ у детей и подростков мы рекомендуем провести клиническую оценку, направленную на выявление основного сердечно-сосудистого заболевания, которое может предрасполагать ребёнка к внезапной сердечной смерти (СКД) или другим серьёзным сердечно-сосудистым событиям. Обычно это включает следующее: ●Обширная медицинская история с особым вниманием к предупреждающим признакам сердечно-сосудистых заболеваний (например, необъяснимая синкопа, боль в груди или одышка при физической нагрузке) (см. «Внезапная остановка сердца (СКК) и внезапная сердечная смерть (СКД) у детей», раздел «Предупреждающие признаки») ●Семейный анамнез, включая наличие у кого-либо из членов семьи SCD или угрожающих для жизни сердечных аритмий ●Физический осмотр, включая: •Измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений •Кардиальная аускультация для выявления сердечного шума, или нерегулярного или быстрого сердечного ритма (см. «Подойти к младенцу или ребёнку с сердечным шумом»). •Физические находки, связанные с синдромом Марфана (см. «Genetics, клинические особенности и диагностика синдрома Марфана и связанных с ним расстройств») Если анамнез и обследование не указывают на сердечно-сосудистое заболевание, имеющиеся данные свидетельствуют о безопасном начале фармакотерапии при** СДВГ без** дополнительной оценки [22,23]. (См. раздел «Нет роли для рутинного ЭКГ-скрининга » ниже.) Если на основе клинической оценки возникают опасения по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, может потребоваться дополнительное обследование под руководством детского кардиолога. Это обсуждается более подробно отдельно. (См. «Подозрение на сердечно-сосудистое заболевание у младенцев и детей: критерии направления».) Для детей с подозрением или известным сердечным заболеванием решения о начале фармакотерапии при СДВГ индивидуализированы и должны приниматься в сотрудничестве с семьёй/опекунами и кардиологом ребёнка. Исходя из имеющихся данных, не существует конкретных кардиологических диагнозов, при которых препараты от СДВГ категорически противопоказаны. Однако при назначении этих препаратов детям с тяжёлыми сердечными заболеваниями разумно учитывать известные физиологические эффекты стимуляторов (например, незначительное повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления). Если препараты от СДВГ применяются у пациентов с тяжелыми сердечными заболеваниями, рекомендуется внимательное наблюдение. (См. «Дети с сердечными заболеваниями» выше и «Мониторинг » ниже.) Наш подход в целом соответствует рекомендациям Американской академии педиатрии и Американской кардиологической ассоциации [23]. Этот подход также поддерживается рядом других профессиональных организаций, включая Американскую академию детской и подростковой психиатрии, Американский колледж кардиологии, детей и взрослых с синдромом дефицита внимания/гиперактивности, Национальный институт качества детского здоровья и Общество педиатрии развития и поведения. Однако важно отметить, что, исходя из имеющихся данных, остаётся неясным, действительно ли существует связь между использованием стимуляторов и СКД. Если эффект есть, абсолютный риск очень мал. Однако очевидно, что ограничение или задержка доступа ребёнка к эффективному лечению СДВГ может иметь серьёзные последствия (такие как повышенный риск подросткового расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ, академических неудач и несчастных случаев) у пациентов, которые не получают эффективного лечения. Эти относительные риски следует обсуждать с семьями и опекунами. (См. раздел «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: обзор лечения и прогноза», раздел «Прогноз».) МОНИТОРИНГ — Во время лечения стимуляторами при СДВГ пациента следует оценить на наличие новых симптомов (например, обморока или головокружение, боль в груди или одышка при физической нагрузке, необъяснимое изменение переносимости физической нагрузки или сердцебиение). Оценка должна включать измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления, чтобы определить, были ли значительные изменения по сравнению с значениями до лечения, особенно если артериальное давление достигает уровня прегипертензии или гипертонии. (См. «Гипертония у детей и подростков: определение и диагностика».) Пациентам с тревожными симптомами или находками рекомендуется консультация с детским кардиологом. (См. «Подозрение на сердечно-сосудистое заболевание у младенцев и детей: критерии направления».) ОТСУТСТВИЕ РОЛИ В РУТИННОМ СКРИНИНГЕ ЭКГ — Электрокардиограмма (ЭКГ) **не** требуется перед началом приёма препаратов от СДВГ. Это связано с тем, что: ●Частота аритмии и внезапной сердечной смерти (СКД), по-видимому, не значительно увеличивается у детей, принимающих препараты от СДВГ. (См. выше «Риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий ».) ●ЭКГ обладает низкой чувствительностью и специфичностью для выявления лиц с риском СКД [24]. Ложноположительные результаты часто встречаются, и ложноотрицательные тоже могут возникать. Этот вопрос обсуждается отдельно. (См. раздел «Внезапная остановка сердца (SCA) и внезапная сердечная смерть (SCD) у детей», раздел «Рутинные оценки сердечно-сосудистого здоровья».) ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА — Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на руководство общества: синдром дефицита внимания и гиперактивности».) РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ ●**Физиологические эффекты препаратов от СДВГ** – Препараты, используемые для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), включают стимуляторы, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗС) и альфа-2 адренергичные агонисты (таблица 1 , таблица 2 и таблица 3). (См. «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение стимулирующими препаратами» и «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение нестимулирующими препаратами» и «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у взрослых: обзор лечения».) Эти препараты известны как влияние на частоту сердечных сокращений (HR) и артериальное давление (BP): •**Стимулирующие препараты** – В исследованиях, оценивающих стимулирующие препараты (например, метилфенидат, дексметилфенидат, декстроамфетамин, декстроамфетамин-амфетамин), зарегистрированные изменения в пульсе и давлении были следующими (см. «Стимулирующие препараты » выше): -Увеличение пульса варьировалось от 3 до 10 ударов в минуту (bpm) -Повышение систолического давления варьировалось от 3 до 8 мм рт. ст. -Повышение диастолического давления варьировалось от 2 до 6 мм рт. ст. •**СИОЗН** – В исследованиях, оценивающих атомоксетин, большинство пациентов наблюдали незначительное повышение пульса и давления, а примерно у 10 процентов наблюдались более выраженные изменения (увеличение ЧС на ≥20 уд/мин, повышение давления на ≥15–20 мм рт. ст.). (См. выше разделы «Нестимуляторы» и «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков: лечение нестимулирующими препаратами».) • Адренергичные **агонисты альфа-2** — адренергичные агонисты альфа-2 (например, гуанфацин, клонидин) могут вызывать брадикардию и, реже, гипотензию. (См. выше «Нестимуляторы» и «Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков:Лечение нестимуляторными препаратами».) ●**Риск серьёзных сердечно-сосудистых (CV) событий** — после нескольких сообщений о неожиданных смертях детей, получающих стимуляторную терапию, возникли опасения по поводу риска возникновения побочных сердечно-сосудистых событий, особенно внезапной сердечно-сосудистой смерти (SCD), при приёме препаратов от СДВГ. Однако крупные когортные исследования не показали повышенного риска серьёзных СС-событий у пациентов, проходящих терапию СДВГ (стимуляторную или нестимулирующующую), по сравнению с общей популяцией. (См. выше «Риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий ».) ●**Предлечебная оценка** – Перед началом приёма лекарств от СДВГ у детей и подростков мы рекомендуем провести клиническую оценку, направленную на выявление основного сердечно-сосудистого заболевания, которое может предрасполагать ребёнка к SCD или другим серьёзным сердечно-сосудистым событиям. Это обычно включает (см. «Клиническая оценка до лечения » выше): •Комплексная медицинская история •История семьи •Физический осмотр, включая измерение давления и пульса, аускультация сердца для выявления шумов в сердце или нарушения сердечного ритма, а также оценку признаков синдрома Марфана Если анамнез и обследование не указывают на сердечно-сосудистое заболевание, можно начать** **фармакотерапию при СДВГ без дополнительной оценки. Скрининговое ЭКГ **не** требуется. (См. выше раздел «Нет роли для рутинного ЭКГ-скрининга ».) ●**Мониторинг** – Детям, которым назначают препараты от СДВГ, следует регулярно оценивать на возможные изменения в пульсе или давлении, а также на симптомы ССС во время лечения. (См. раздел «Мониторинг » выше.) ● **Применение препаратов от СДВГ у детей с сердечными заболеваниями – На сегодняшний** день ни одно исследование не показало, что препараты от СДВГ повышают риск СКД у детей с врождёнными или приобретенными сердечными заболеваниями. Однако немногие исследования адекватно оценили безопасность этих препаратов в этой популяции. (См. выше «Дети с сердечными заболеваниями».) Не существует конкретных кардиологических диагнозов, при которых препараты от СДВГ категорически противопоказаны. Однако решения о начале приёма препаратов от СДВГ у пациентов с сопутствующим заболеванием сердца индивидуализированы и должны приниматься в сотрудничестве с семьёй/опекунами и кардиологом ребёнка. Если у таких пациентов применяются препараты от СДВГ, рекомендуется тщательный контроль. (См. раздел «Мониторинг » выше.) # ССЫЛКИ * Findling RL, Biederman J, Wilens TE и др. Краткосрочные и долгосрочные сердечно-сосудистые эффекты смешанных амфетаминовых солей с продленным высвобождением у детей. J Pediatr 2005; 147:348. * Findling RL, Short EJ, Manos MJ. Краткосрочные сердечно-сосудистые эффекты метилфенидата и аддералла. J Am Acad Детская подростковая психиатрия, 2001; 40:525. * Самуэлс Дж.А., Франко К., Ван Ф., Сороф Дж.М. Влияние стимуляторов на 24-часовое амбулаторное артериальное давление у детей с СДВГ: двойное слепое, рандомизированное кроссоверное исследование. Педиатр Нефрол 2006; 21:92. * Hammerness PG, Перрин JM, Шелли-Абрахамсон R, Wilens TE. Сердечно-сосудистый риск терапии стимуляторами при детском синдроме дефицита внимания/гиперактивности: обновление и клинические рекомендации. J Am Acad по детской подростковой психиатрии, 2011; 50:978. * Келли А.С., Рудсер К.Д., Денгель Д.Р. и др. Вегетативная дисфункция сердца и скованность артерий у детей и подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, лечащихся стимуляторами. J Pediatr 2014; 165:755. * Хенниссен Л., Баккер М.Дж., Банашевский Т., и др. Влияние стимуляторов и нестимуляторных препаратов на сердечно-сосудистые препараты для детей и подростков с СДВГ: систематический обзор и мета-анализ испытаний метилфенидата, амфетаминов и атомоксетина. CNS Drugs 2017; 31:199. * Хаммернесс П., Уиленс Т., Мик Э. и др. Сердечно-сосудистые эффекты долгосрочного высокодозированного метилфенидата OROS у подростков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. J Pediatr 2009; 155:84. * Рид В.А., Буителаар Дж.К., Ананд Э. и др. Безопасность атомоксетина для лечения детей и подростков с синдромом дефицита внимания/гиперактивности: всесторонний обзор более чем десятилетних исследований. CNS Drugs 2016; 30:603. * https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021411s048lbl.pdf (Дата обращения: 19 июля 2017). * Nissen SE. Препараты для лечения СДВГ и сердечно-сосудистый риск. N Engl J Med 2006; 354:1445. * Горман RL. Комиссия FDA рекомендует предупреждение о чёрном ящике для стимуляторов при СДВГ. AAP News 2006; 27:16. * Gould MS, Walsh BT, Munfakh JL и др. Внезапная смерть и употребление стимуляторов у подростков. Am J Psychiatry 2009; 166:992. * Cooper WO, Habel LA, Sox CM и др. Препараты при СДВГ и серьёзные сердечно-сосудистые события у детей и молодежи. N Engl J Med 2011; 365:1896. * Шеллеман Х., Билкер В.Б., Стром Б.Л. и др. Сердечно-сосудистые события и смерть у детей, подвергшихся воздействию и не воздействующих агентами СДВГ. Педиатрия 2011; 127:1102. * Winterstein AG, Gerhard T, Kubilis P. и др. Сердечно-сосудистая безопасность стимуляторов центральной нервной системы у детей и подростков: популяционное когортное исследование. BMJ 2012; 345:e4627. * Habel LA, Cooper WO, Sox CM и др. Препараты при СДВГ и риск серьёзных сердечно-сосудистых событий у молодых и средних возрастных людей. JAMA 2011; 306:2673. * Чжан Л, Яо Х, Ли Л и др. Риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с медикаментами, применяемыми при синдроме дефицита внимания/гиперактивности: систематический обзор и мета-анализ. JAMA Netw Open 2022; 5:e2243597. * Готельф Д., Грубер Р., Пресбургер Г., и др. Лечение метилфенидатом при синдроме дефицита внимания/гиперактивности у детей и подростков с велокардиофациальным синдромом: открытое исследование. J Clin Psychiatry 2003; 64:1163. * Батра А.С., Александр М.Э., Силька М.Дж. Синдром дефицита внимания/гиперактивности, стимуляторная терапия и пациент с врождёнными заболеваниями сердца: доказательства и причина. Pediatr Cardiol 2012; 33:394. * Топесану CC, Мун JC, Каптур G, Перера B. Применение препаратов при синдроме дефицита внимания и гиперактивности при сердечно-сосудистых заболеваниях. Front Neurosci 2022; 16:1020961. * Чжан С, Кутифа В., Мосс А.Дж. и др. Синдром длинного QT и терапия синдрома дефицита внимания/гиперактивности. J Cardiovasc Electrophysiol 2015; 26:1039. * Перрин Дж.М., Фридман Р.А., Книланс Т.К. и др. Сердечно-сосудистый мониторинг и стимуляторы при синдроме дефицита внимания/гиперактивности. Педиатрия 2008; 122:451. * Американская академия педиатрии/Американская кардиологическая ассоциация разъяснение заявления о сердечно-сосудистом обследовании и мониторинге детей и подростков с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающих лекарства от СДВГ. Доступно по адресу: americanheart.mediaroom.com/index.php?s=43&item=422 (Дата обращения: 9 июня 2008). * Махле WT, Хебсон C, Стрипер MJ. Электрокардиографический скрининг у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности. Am J Cardiol 2009; 104:1296.Тема 5763 Версия 39.0 --- ## 🇬🇧 English Original # Cardiac evaluation of patients receiving pharmacotherapy for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) Author:Stuart Berger, MD Section Editor:John K Triedman, MD Deputy Editor:Carrie Armsby, MD, MPH Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION — Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common childhood disorder, affecting approximately 5 to 15 percent of all school-aged children. Stimulant drugs and other pharmacologic agents are commonly used for treatment of ADHD. Reports of sudden unexpected deaths among patients taking stimulant drugs for ADHD led to concerns regarding the safety of ADHD medications. These findings were not confirmed in subsequent large cohort studies. Nevertheless, the question of whether ADHD medication increases the risk of adverse cardiovascular (CV) events continues to be debated, and uncertainties remain as to what (if any) pretreatment evaluation is necessary prior to starting stimulant medications to identify patients who may be at increased risk for arrhythmia and sudden cardiac death (SCD). The risk of serious CV events, including SCD, in patients receiving ADHD medications and the pretreatment cardiac evaluation for such patients will be reviewed here. Other related topics include: ●(See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Epidemiology and pathogenesis".) ●(See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Clinical features and diagnosis".) ●(See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Overview of treatment and prognosis".) ●(See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with stimulant medications".) ●(See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with nonstimulant medications".) ●(See "Attention deficit hyperactivity disorder in adults: Epidemiology, clinical features, assessment, and diagnosis".) ●(See "Attention deficit hyperactivity disorder in adults: Treatment overview".) ●(See "Sudden cardiac arrest (SCA) and sudden cardiac death (SCD) in children".) ●(See "Sudden cardiac arrest and sudden cardiac death in adults: Overview".) PHYSIOLOGIC EFFECTS OF ADHD MEDICATIONS — The list of medications used in the treatment of ADHD is long and broad as summarized in the tables (immediate-release agents used in children (table 1); intermediate- and long-acting agents used in children (table 2); agents used in adults (table 3)). They are broadly classified as stimulants and nonstimulants. Stimulant medications — Stimulant drugs (eg, methylphenidate, dexmethylphenidate, dextroamphetamine, dextroamphetamine-amphetamine) have known effects on heart rate (HR) and blood pressure (BP). However, these effects are generally modest and, in most cases, they are not clinically significant. In studies evaluating stimulant medications, the reported changes in HR and BP were [1-7]: ●HR increases ranged from 3 to 10 beats per minute ●Systolic BP increases ranged from 3 to 8 mmHg ●Diastolic BP increases ranged from 2 to 6 mmHg The pharmacology of these agents is discussed in greater detail separately. (See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with stimulant medications".) Nonstimulants — Nonstimulant medications used to treat ADHD include selective norepinephrine reuptake inhibitors (eg, atomoxetine, viloxazine) and alpha-2 adrenergic agonists (eg, guanfacine, clonidine). (See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with nonstimulant medications".) ●Atomoxetine – In a comprehensive review of a clinical trial database that included >8000 patients treated with atomoxetine, most pediatric patients experienced modest increases in heart rate and blood pressure and 8 to 12 percent experienced more pronounced changes (≥20 beats per minute, ≥15 to 20 mmHg) [8]. Thus, the prescribing information for atomoxetine includes a warning that the drug "generally should not be used in children or adolescents with known serious structural cardiac abnormalities, cardiomyopathy, serious heart rhythm abnormalities, or other serious cardiac problems that may place them at increased vulnerability to its noradrenergic effects" [9]. (See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with nonstimulant medications".) ●Alpha-2 adrenergic agonists – Alpha-2 adrenergic agonists (eg, guanfacine, clonidine) have known cardiovascular side effects which can include bradycardia and hypotension. Clinically significant HR and BP changes are uncommon when these drugs are used at the typical doses for ADHD treatment. (See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with nonstimulant medications".) RISK OF ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS — In the late 2000s, reports of unexpected deaths among children receiving stimulant therapy led to concerns that these medications may increase the risk of adverse cardiovascular (CV) events, including sudden cardiac death (SCD) [10-12]. However, large cohort studies have not shown an increased risk of serious CV adverse events in individuals treated with stimulant therapy compared with the general population, as discussed in the following section [13-17]. General population — Based on the available evidence, there does **not** appear to be an increased risk for adverse CV events associated with ADHD drugs in the general population. In a meta-analysis of 19 studies (14 cohort studies, 3 nested case-control studies, and 2 before-after studies) including >3.9 million patients (children and adolescents accounted for approximately 75 percent of the study populations) from various regions in the world (United States, South Korea, Canada, Denmark, Spain, and Hong Kong), the following findings were noted [17]: ●**No apparent association between ADHD medications and CV events** – In the main analysis, the study did not detect an association between ADHD medication use and the overall risk of any adverse CV event (relative risk [RR] 1.22, 95% CI 0.88-1.68) [17]. In an analysis limited to only studies evaluating stimulant medications, there was also no apparent association (1.24, 95% CI 0.84-1.83). Subgroup analyses of studies involving different age groups also did not detect any apparent association between ADHD medications and CV events in any subpopulation: •Children and adolescents – RR 1.18, 95% CI 0.91-1.53 •Young and middle-aged adults – RR 1.04, 95% CI 0.43-2.48 •Older adults – RR 1.59, 95% CI 0.62-4.05 ●**Specific types of CV events ** •**SCD and tachyarrhythmias** – It is unclear whether ADHD medication use is associated with increased risk of SCD. If there is an effect, the absolute risk is very small. In an analysis of nine studies that reported rates of SCD, cardiac arrest, or tachyarrhythmia, the pooled risk was slightly higher among individuals using ADHD medications, but the finding was not statistically significant (RR 1.60, 95% CI 0.94-2.72) [17]. The studies in this analysis involved both pediatric (four studies) and adult (five studies) populations. The absolute risk of SCD in these studies was exceedingly low. For example, in the largest study in the meta-analysis which included >1,200,000 children and young adults (ages 2 to 24 years), the overall rate of SCD was 1.3 per 100,000 patients per year (1.6 per 100,000 patient-years among individuals with current or prior ADHD medication use versus 1.1 per 100,000 person-years among non-users) [13]. •**Myocardial infarction (MI) **– In an analysis of eight studies reporting rates of MI, there was no apparent association between ADHD medications and MI (RR 1.06, 95% CI 0.68-1.65) [17]. Most of studies in this analysis (six of eight) involved adult populations. •**Stroke **– In an analysis of 10 studies reporting rates of stroke, there was no apparent association between ADHD medications and cerebrovascular diseases (RR 0.91, 95% CI 72-1.15) [17]. The studies in this analysis involved both pediatric (four studies) and adult (six studies) populations. ●**Patients with prior CV disease** – In a meta-analysis of seven studies involving patients with prior CV disease history, there was no apparent association between ADHD medications and risk of adverse CV events (RR 1.31, 95% CI 0.80-2.16) [17]. However, the studies in the meta-analysis largely used diagnostic codes from medical billing to identify patients with prior CV history, and the definition was very broad. As discussed below, children with serious cardiac conditions (eg, complex congenital heart disease [CHD], cardiomyopathy) were not well represented in these studies. (See 'Children with cardiac disease' below.) Children with cardiac disease — No studies to date have demonstrated that ADHD medications increase the risk of SCD in children with congenital or acquired heart disease. However, few studies have adequately evaluated the safety of stimulant drugs in this population. For example, there are few studies on the use of ADHD medications specifically in children with complex CHD, among whom ADHD is a common comorbidity [18,19]. There are no specific cardiac diagnoses in which ADHD medications are absolutely contraindicated. However, caution should be used when prescribing ADHD medications in children with underlying conditions in which the known physiologic effects of stimulant medications (ie, modest increase in heart rate and blood pressure) might be poorly tolerated. This includes [20]: ●Children with poorly controlled hypertension (see "Hypertension in children and adolescents: Nonemergency treatment") ●Children with arrhythmia syndromes (eg, long QT syndrome, Brugada syndrome, Wolff-Parkinson-White syndrome) [21] (see "Congenital long QT syndrome: Diagnosis" and "Brugada syndrome: Clinical presentation, diagnosis, and evaluation" and "Wolff-Parkinson-White syndrome: Anatomy, epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis") ●Children with symptomatic cardiomyopathy (eg, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy) (see "Definition and classification of the cardiomyopathies" and "Hypertrophic cardiomyopathy in children: Clinical manifestations and diagnosis") ●Children with aortic root disease (eg, Marfan syndrome) (see "Genetics, clinical features, and diagnosis of Marfan syndrome and related disorders") In these conditions, decisions regarding initiation of pharmacotherapy for ADHD are individualized and should be made in collaboration with the family/caregivers and the child's cardiologist. If ADHD medication is used in such patients, close monitoring is advised. (See 'Monitoring' below.) PRETREATMENT CLINICAL EVALUATION — Prior to initiating medication for ADHD in children and adolescents, we suggest performing a clinical evaluation aimed at identifying underlying cardiac disease that may predispose the child to sudden cardiac death (SCD) or other serious cardiovascular events. This generally includes the following: ●Comprehensive medical history with particular attention to warning signs for cardiac disease (eg, unexplained syncope, chest pain or dyspnea with exercise) (see "Sudden cardiac arrest (SCA) and sudden cardiac death (SCD) in children", section on 'Warning signs') ●Family history, including whether any family members have experienced SCD or life-threatening cardiac arrhythmias ●Physical examination, including: •Measurement of blood pressure and heart rate •Cardiac auscultation to detect the presence of a heart murmur, or irregular or rapid heart rhythm (see "Approach to the infant or child with a cardiac murmur") •Physical findings associated with Marfan syndrome (see "Genetics, clinical features, and diagnosis of Marfan syndrome and related disorders") If the history and examination do not suggest cardiac disease, the available evidence suggests that ADHD pharmacotherapy can be safely initiated** without** any additional evaluation [22,23]. (See 'No role for routine ECG screening' below.) If there are concerns for cardiac disease based upon the clinical evaluation, additional evaluation may be warranted under the direction of a pediatric cardiologist. This is discussed in greater detail separately. (See "Suspected heart disease in infants and children: Criteria for referral".) For children with suspected or known cardiac disease, decisions regarding initiation of pharmacotherapy for ADHD are individualized and should be made in collaboration with the family/caregivers and the child's cardiologist. Based upon the available evidence, there are no specific cardiac diagnoses in which ADHD medications are absolutely contraindicated. However, when prescribing these medications in children with serious cardiac disease, it is prudent to consider the known physiologic effects of stimulant medications (ie, modest increase in heart rate and blood pressure). If ADHD medications are used in patients with serious cardiac disease, close monitoring is advised. (See 'Children with cardiac disease' above and 'Monitoring' below.) Our approach is generally consistent with the recommendations of the American Academy of Pediatrics and the American Heart Association [23]. This approach is also endorsed by several other professional organizations, including the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, the American College of Cardiology, Children and Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, the National Institute for Children's Health Quality, and the Society for Developmental and Behavioral Pediatrics. However, it is important to note that based upon the available evidence, it remains uncertain if there truly is an association between stimulant use and SCD. If there is an effect, the absolute risk is very small. What is clear, however, is that limiting or delaying a child's access to effective treatment for ADHD could have serious implications (such as increased risk of adolescent substance use disorder, academic failure, and accidents) in patients who are not effectively treated. These relative risks should be discussed with families/caregivers. (See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Overview of treatment and prognosis", section on 'Prognosis'.) MONITORING — During treatment with ADHD stimulant therapy, the patient should be assessed for any new symptoms (eg, fainting or dizziness, chest pain or shortness of breath with exercise, unexplained change in exercise tolerance, or palpitations). Evaluation should include measurement of heart rate and blood pressure to ascertain whether there have been any significant changes compared with pretreatment values, especially if the blood pressure reaches either prehypertension or hypertension levels. (See "Hypertension in children and adolescents: Definition and diagnosis".) In patients with concerning symptoms or findings, consultation with a pediatric cardiologist is advised. (See "Suspected heart disease in infants and children: Criteria for referral".) NO ROLE FOR ROUTINE ECG SCREENING — An electrocardiogram (ECG) is **not** required before initiating ADHD medication. This is because: ●The incidences of arrhythmia and sudden cardiac death (SCD) do not appear to be significantly increased in children receiving ADHD medications. (See 'Risk of adverse cardiovascular events' above.) ●ECG has a poor sensitivity and specificity for identifying individuals at risk for SCD [24]. False positives are common and false negatives can also occur. This issue is discussed separately. (See "Sudden cardiac arrest (SCA) and sudden cardiac death (SCD) in children", section on 'Routine cardiovascular health assessments'.) SOCIETY GUIDELINE LINKS — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Attention deficit hyperactivity disorder".) SUMMARY AND RECOMMENDATIONS ●**Physiologic effects of ADHD medications** – Medications that are used to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) include stimulants, selective norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), and alpha-2 adrenergic agonists (table 1 and table 2 and table 3). (See "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with stimulant medications" and "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with nonstimulant medications" and "Attention deficit hyperactivity disorder in adults: Treatment overview".) These drugs have known effects on heart rate (HR) and blood pressure (BP): •**Stimulant medications** – In studies evaluating stimulant medications (eg, methylphenidate, dexmethylphenidate, dextroamphetamine, dextroamphetamine-amphetamine), the reported changes in HR and BP were (see 'Stimulant medications' above): -HR increases ranged from 3 to 10 beats per minute (bpm) -Systolic BP increases ranged from 3 to 8 mmHg -Diastolic BP increases ranged from 2 to 6 mmHg •**SNRIs** – In studies evaluating atomoxetine, most patients experienced modest increases in HR and BP and approximately 10 percent experienced more pronounced changes (HR increase of ≥20 bpm, BP increase of ≥15 to 20 mmHg). (See 'Nonstimulants' above and "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with nonstimulant medications".) •**Alpha-2 adrenergic agonists** – Alpha-2 adrenergic agonists (eg, guanfacine, clonidine) can cause bradycardia and, less commonly, hypotension. (See 'Nonstimulants' above and "Attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Treatment with nonstimulant medications".) ●**Risk of serious cardiovascular (CV) events** – Following several reports of unexpected deaths in children receiving stimulant therapy, concerns arose about the risk of experiencing adverse CV events, particularly sudden cardiac death (SCD), when receiving ADHD medications. However, large cohort studies have not shown an increased risk of serious CV events in individuals treated with ADHD therapy (stimulant or nonstimulant) compared with the general population. (See 'Risk of adverse cardiovascular events' above.) ●**Pretreatment evaluation** – Prior to initiating medication for ADHD in children and adolescents, we suggest performing a clinical evaluation aimed at identifying underlying cardiac disease that may predispose the child to SCD or other serious cardiovascular events. This generally includes (see 'Pretreatment clinical evaluation' above): •Comprehensive medical history •Family history •Physical examination, including measurement of BP and HR, cardiac auscultation to identify heart murmurs or abnormal heart rhythm, and assessment for findings of Marfan syndrome If the history and examination do not suggest cardiac disease, ADHD pharmacotherapy can be initiated** **without any additional evaluation. A screening ECG is **not** required. (See 'No role for routine ECG screening' above.) ●**Monitoring** – Children who are prescribed ADHD medications should be routinely evaluated for any changes in HR or BP, as well as CV symptoms during treatment. (See 'Monitoring' above.) ●**Use of ADHD medications in children with cardiac disease** – No studies to date have demonstrated that ADHD medications increase the risk of SCD in children with congenital or acquired heart disease. However, few studies have adequately evaluated the safety of these drugs in this population. (See 'Children with cardiac disease' above.) There are no specific cardiac diagnoses in which ADHD medications are absolutely contraindicated. However, decisions regarding initiation of ADHD medication in patients with underlying cardiac disease are individualized and should be made in collaboration with the family/caregivers and the child's cardiologist. If ADHD medications are used in such patients, close monitoring is advised. (See 'Monitoring' above.) # REFERENCES * Findling RL, Biederman J, Wilens TE, et al. Short- and long-term cardiovascular effects of mixed amphetamine salts extended release in children. J Pediatr 2005; 147:348. * Findling RL, Short EJ, Manos MJ. Short-term cardiovascular effects of methylphenidate and adderall. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40:525. * Samuels JA, Franco K, Wan F, Sorof JM. Effect of stimulants on 24-h ambulatory blood pressure in children with ADHD: a double-blind, randomized, cross-over trial. Pediatr Nephrol 2006; 21:92. * Hammerness PG, Perrin JM, Shelley-Abrahamson R, Wilens TE. Cardiovascular risk of stimulant treatment in pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder: update and clinical recommendations. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011; 50:978. * Kelly AS, Rudser KD, Dengel DR, et al. Cardiac autonomic dysfunction and arterial stiffness among children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder treated with stimulants. J Pediatr 2014; 165:755. * Hennissen L, Bakker MJ, Banaschewski T, et al. Cardiovascular Effects of Stimulant and Non-Stimulant Medication for Children and Adolescents with ADHD: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials of Methylphenidate, Amphetamines and Atomoxetine. CNS Drugs 2017; 31:199. * Hammerness P, Wilens T, Mick E, et al. Cardiovascular effects of longer-term, high-dose OROS methylphenidate in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. J Pediatr 2009; 155:84. * Reed VA, Buitelaar JK, Anand E, et al. The Safety of Atomoxetine for the Treatment of Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Comprehensive Review of Over a Decade of Research. CNS Drugs 2016; 30:603. * https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021411s048lbl.pdf (Accessed on July 19, 2017). * Nissen SE. ADHD drugs and cardiovascular risk. N Engl J Med 2006; 354:1445. * Gorman RL. FDA Panel recommends black box warning on ADHD stimulant medications. AAP News 2006; 27:16. * Gould MS, Walsh BT, Munfakh JL, et al. Sudden death and use of stimulant medications in youths. Am J Psychiatry 2009; 166:992. * Cooper WO, Habel LA, Sox CM, et al. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. N Engl J Med 2011; 365:1896. * Schelleman H, Bilker WB, Strom BL, et al. Cardiovascular events and death in children exposed and unexposed to ADHD agents. Pediatrics 2011; 127:1102. * Winterstein AG, Gerhard T, Kubilis P, et al. Cardiovascular safety of central nervous system stimulants in children and adolescents: population based cohort study. BMJ 2012; 345:e4627. * Habel LA, Cooper WO, Sox CM, et al. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. JAMA 2011; 306:2673. * Zhang L, Yao H, Li L, et al. Risk of Cardiovascular Diseases Associated With Medications Used in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open 2022; 5:e2243597. * Gothelf D, Gruber R, Presburger G, et al. Methylphenidate treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents with velocardiofacial syndrome: an open-label study. J Clin Psychiatry 2003; 64:1163. * Batra AS, Alexander ME, Silka MJ. Attention-deficit/hyperactivity disorder, stimulant therapy, and the patient with congenital heart disease: evidence and reason. Pediatr Cardiol 2012; 33:394. * Topriceanu CC, Moon JC, Captur G, Perera B. The use of attention-deficit hyperactivity disorder medications in cardiac disease. Front Neurosci 2022; 16:1020961. * Zhang C, Kutyifa V, Moss AJ, et al. Long-QT Syndrome and Therapy for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. J Cardiovasc Electrophysiol 2015; 26:1039. * Perrin JM, Friedman RA, Knilans TK, et al. Cardiovascular monitoring and stimulant drugs for attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 2008; 122:451. * American Academy of Pediatrics/American Heart Association clarification of statement on cardiovascular evaluation and monitoring of children and adolescents with heart disease receiving medications for ADHD. Available at: americanheart.mediaroom.com/index.php?s=43&item=422 (Accessed on June 09, 2008). * Mahle WT, Hebson C, Strieper MJ. Electrocardiographic screening in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Cardiol 2009; 104:1296.Topic 5763 Version 39.0 --- ## 🔗 Связи в атласе: * 📂 **Родительский раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]] * 🔄 **Смежные темы раздела:** - [[Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков — эпидемиология и патогенез]] - [[Биполярное расстройство (Памятка) (часть 3)]]